يافته‌هاي جديد در سبب‌شناسي بيماري پاركينسون

مقدمه
پاركينسون يك اختلال ناتوان‌كنندة نورولوژيك است كه دست كم چهار ميليون نفر را در دنيا گرفتار كرده است. از نظر پاتولوژيك وجه مشخصة بيماري، كاهش سلولهاي دوپاميني در قسمت متراكم جسم سياه مي‌باشد كه اين امر تآثير زيادي بر كاركرد سيستم اكستراپيراميدال خواهد داشت.
از كورتكس مغز نورون‌هاي گلوتامينرژيك تحريكي به استرياتوم مي‌آيند. استرياتوم توسط دو راه متفاوت به مجموعة قسمت داخلي گلوبوس پاليدوس و قسمت مشبك جسم سياه متصل مي‌شود:
1- راه مستقيم: استطاله‌هاي نورون‌هاي گابارژيك از استرياتوم مستقيماَ به قسمت داخلي گلوبوس پاليدوس و قسمت مشبك جسم سياه رفته و اثر مهاري بر اين مناطق ايفا مي‌كنند. از اين قسمت‌ها نيز نورون‌هاي گابارژيك مهاري به هسته‌هاي مربوطه در تالاموس امتداد يافته و از آنجا به كورتكس بر مي‌گردند و حلقة مربوطه را تكميل مي‌كنند.
2- راه غير مستقيم: از استرياتوم ابتدا به قسمت خارجي گلوبوس پاليدوس و از آنجا به Subthalamic n. مي‌رود. هر دوي اين مسيرها گابارژيك و مهاري بوده و مجموع اثر آنها تحريك نورون‌هاي گلوتامينرژيك تحريكي در Subthalamic n. را در پي خواهد داشت كه خود اثر تحريكي بر قسمت داخلي گلوبوس پاليدوس و قسمت مشبك جسم سياه ايفا مي‌نمايند و بقية مسير مشابه قبلي است.
از قسمت متراكم جسم سياه نورون‌هاي دوپامينرژيك به استرياتوم مي‌روند. دوپامين آزاد شده، با اثر بر گيرنده‌هايD1 نورون‌هاي استرياتوم آنها را تحريك نموده و مسير مستقيم را فعال مي‌كند و اثر مهاري بر GPi/SNr ايفا مي‌نمايد، از طرف ديگر نورونهاي حاوي گيرنده D2 در استرياتوم تحت اثر دوپامين مهار شده و استطاله‌هاي آنها به راه غيرمستقيم مي‌روند.
تحريك نورون‌هاي قسمت متراكم جسم سياه از هر يك از مسيرها منتقل شوند، اثر نهائي مهار GPi/SNr مي‌باشد. آنچه كه اهميت دارد تعادل و بالانس بين جريان عصبي در اين دو مسير است كه اگر به نفع مسير مستقيم باشد موجب بروز سندرم‌هاي باليني چون هانتينگتون، ديسكينزي ديررس و تيك مي‌شود در حاليكه فعالتر بودن نسبي مسير غيرمستقيم ايجاد شواهد هيپوكينتيك مثل پاركينسونيسم مي‌گردد. نورون‌هاي كولينرژيك نيز كه اثر تحريكي دارند، در تنظيم بالانس بين دو مسير مؤثر مي‌باشد به اين ترتيب كه اثر مهاري دوپامين بر مسير غير مستقيم را تضعيف مي‌كنند.

α-Synuclein چيست؟
بررسي‌هاي اخير نشان داده‌اند كه، اولين تغيير نورودژنراتيو كه در پاركينسون اتفاق مي‌افتد، از بين رفتن ترمينال نورون‌هاي دوپامينرژيك در استرياتوم است كه همراه با تجمعات پروتئيني مشخصي به نام اجسام Lewy مي‌باشد. بررسي‌هاي بعدي نشان دادند كه يكي از محتويات اين تجمعات ماده‌اي است به نام α-Synuclein كه هم به صورت منومر و هم تجمع در اجسام Lewy وجود دارد.
α-Synuclein اولين بار از پلاك‌هاي آميلوئيدي در بيماران آلزايمر به دست آمد. بعداً مشخص شد كه قسمت اعظم اجسام Lewy را نيز همين ماده تشكيل مي‌دهد، ژن آن در محل 4q21 قرار دارد. همانگونه كه در شكل 2 مشخص شده است، اين پروتئين در اعمال زير نقش دارد:
1- تنظيم تداخل عمل tau با ميكروتوبول‌ها
2- مهار الحاق (fusion) و ليز غشا و تراوش واسطه‌هاي عصبي (neurotransmitters).
3- تنظيم synaptic plasticity
4- تنظيم رشد و تمايز سلولي.
بررسي‌هاي بعدي نشان دادند كه α-Synuclein نقش مهمي در پايداري سيناپس ايفا مي‌نمايد. حداقل 50% اين ماده در داخل سيتوپلاسم نورون‌ها است و مابقي در اطراف وزيكول‌ها تمركز يافته. تداخل عمل α-Synuclein با غشاي فسفوليپيدي منجر مهار فسفوليپاز D2 مي‌گردد؛ اين آنزيم تحت اثر محرك‌هاي بيرون از نورون ( مثل واسطه‌هاي عصبي) فسفوليپيدهاي غشاي نورون را هيدروليز نموده و از اين طريق نقش مهمي در تشكيل وزيكول‌ها ايفا مي‌نمايد يكي از مهمترين ويژگي‌هاي غشاي نورون، قابليت ايجاد وزيكول است. اين روند باعث sequestration واسطه‌هاي عصبي داخل سيناپس و بازگرداندن آنها به غشاي پس- سيناپسي مي‌گردد. به اين ترتيب α-Synuclein با اثر بر فسفوليپاز D2 نقش تنظيم كننده در روند وزيكول‌سازي ايفا مي‌نمايد. اثر α-Synuclein بيشتر بر مجموعه‌اي از وزيكولها بارزتر است، كه ديستال به محدودة پرفعاليت (active zone) سيناپس قرار داشته و در زمان تحريك عصبي با فركانس بالا شروع به گردش مي‌نمايند. اين مجموعه را حوضچة ذخيره (reserve pool) مي‌نامند. به اين ترتيب اختلال در عملكرد α-Synuclein بطور غير مستقيم بر بالا بردن ميزان دوپامين داخل سيتوپلاسم اثر مي‌گذارد و اين امر خود موجبات استرس اكسيداتيو را چندان كه ذكر آن خواهد رفت، فراهم مي‌نمايد.

چه عاملي باعث مرگ سلولي در بيماري پاركينسون مي‌گردد؟

فرمي از پاركينسونيسم ثانويه به اثر تركيبي تحت عنوان 1-متيل، 4-فنيل، 1و2و3و6-تتراهيدروپيريدين (MTPT) مي‌باشد. اين تركيب، متابوليتي به نام 1-متيل،4-فنيل پيريدينيوم (MPP+) دارد كه توسط حمل‌كنندة دوپامين (Dopamine Transporter=DAT) جذب پايانة پيش- سيناپسي نورون مي‌شود و از آنجا به دليل تمايل زيادي كه به حمل‌كنندة وزيكولي منوآمين‌ها-نوع2 (vesicular monoamine transporter-type 2=VMAT2) دارد، جذب آن شده و باعث تغيير در توزيع دوپامين داخل سلول از درون وزيكول‌ها به درون سيتوپلاسم مي‌شود و به نظر مي‌رسد همين امر موجبات مرگ سلولي و بروز پاركينسونيسم ناشي از MTPT را فراهم مي‌آورد. بررسي Dauer نشان داده كه موشهائي كه داراي ژن α-Synuclein نيستند، نسبت به اثرات نوروتوكسيك MTPT مقاومت نشان مي‌دهند، اين امر بدان معني است كه اختلال در α-Synuclein اثرات محافظت‌كنندة عصب (neuroprotective) ايفا نموده است با اين حال اين امر حتي در موش‌ها نيز وابسته به دوز است.
بررسي‌هاي Zhou برروي نورون‌هاي مزانسفاليك جنيني كه سرمنشأ نورون‌هاي درگير شده در بيماري پاركينسون هستند، نشان داده كه ايجاد تغيير در ژن α-Synuclein باعث apoptotic cell death مي‌شود و اين اثر توسط α-methyl-p-thyrosine كه مهاركنندة تيروزين هيدروكسيلاز است، مرتفع مي‌گردد. سلولي كه ژن جهش‌يافته را بيش‌عرضه (overexpressed) مي‌كنند، سطوح بالاتري از دوپامين سيتوپلاسمي و راديكال‌هاي سوپراكسايد را نشان مي‌دهند. علاوه بر اين، مقدار VMA2 نيز در اين سلولها از كاهشي برخوردار بوده كه به تنهائي با ميزان مرگ سلولي قابل توجيح نيست. به اين ترتيب به نظر مي‌رسد تغييرات ساختاري در α-Synuclein منجر به كاهش انتخابي در محل‌هاي ذخيره‌سازي دوپامين مي‌شود. علاوه بر اين، بررسي‌ها نشان داده‌اند كه اين تغييرات، باعث تراواتر شدن وزيكول‌هاي حاوي دوپامين نيز مي‌گردد. بالا رفتن مقدار دوپامين سيتوپلاسمي نيز به نوبة خود، بر ميزان تغييرات ساختاري در α-Synuclein و نيز بر ميزان تراوائي وزيكولهاي حاوي دوپامين اثر تشديد‌كننده ايفا مي‌نمايد. به اين ترتيب حلقة معيوبي تشكيل مي‌شود كه طي آن سطح دوپامين داخل سيتوپلاسم رفته‌رفته بالاتر مي‌رود.

چرا نورون‌هاي دوپامينرژيك در معرض مرگ سلولي قرار مي‌گيرند؟

تعداد زيادي از واكنش‌هاي شيميائي در سلول ايجاد راديكالهاي آزاد اكسيژن مي‌نمايند و عدم توانايي سلول در از بين بردن اين مواد زائد عواقب مرگباري را براي وي خواهد داشت. در حال عادي سلول توسط سيستم‌هاي آنتي‌اكسيدنت اين راديكال‌ها را از بين مي‌برد. ليكن عملكرد اين سيستم ممكن است به علت روند پيري يا وضعيت‌هاي بيماري‌زا از كاستي برخوردار باشد. مشاهده شده كه با بالا رفتن سن، كلية بافت‌هاي بدن من جمله سيستم عصبي مركزي به تدريج قابليت خود را براي از بين بردن راديكال‌هاي آزاد از دست مي‌دهند در نتيجه بافت‌ها بيشتر در معرض استرس اكسيداتيو قرار مي‌گيرند.
نورون‌هاي قسمت متراكم جسم سياه اختصاصاً زمينه‌اي براي مواجه با استرس اكسيداتيو دارند چرا كه متابوليسم درون نوروني دوپامين به نحوي است كه خود ايجاد راديكال آزاد مي‌نمايد:
1- متابوليسم آنزيمي دوپامين توسط MAO ايجاد DOPAC و پراكسيد هيدروژن مي‌كند. هيدروژن پراكسايد در واكنشي كه Fe كوفاكتور آن است به راديكال هايدروكسيل تبديل مي‌شود و همانطور كه مي‌دانيم آهن در قسمت متراكم جسم سياه فراوان است.
2- از طرف ديگر دوپامين در pH نرمال توسط واكنش غير آنزيمي به راديكالهاي Dopamine-Quinone، سوپراكسايد و هيدروژن پراكسايد تبديل مي‌شود. سوپراكسايد توسط آنزيم dismutase به هيدروژن پراكسايد تبديل شده و يا در حضور نيتريك اكسايد به راديكالهاي آزاد پراكسي نيترايت تبديل مي‌گردد.
درون وزيكول‌ها بدليل عدم وجود MAO و نيز pH اسيدي، اين روندها امكان‌پذير نيستند ولي ورود دوپامين به سيتوپلاسم، زمينه براي بروز واكنش‌هاي فوق‌الذكر را فراهم مي‌كند و هر قدر سطح دوپامين سيتوپلاسمي بالاتر رود، بالطبع تشكيل راديكالهاي آزاد خطرناك افزايش مي‌يابند.
در تأييد اين پيش‌فرض، بررسي‌ها نشان داده‌اند كه در نورون‌هاي جسم سياه در بيماران مبتلا به پاركينسون، ماركرهاي مربوط به ليپيدهاي اكسيده، اسيد نوكلئيك‌هاي اكسيده، و نيز پروتئين‌هاي اكسيده افزايش نشان مي‌دهند و ميزان آهن نيز افزايش يافته است. متابوليسم ساير منوآمين‌ها نيز مي‌تواند ايجاد راديكالهاي آزاد نموده و منجر به استرس اكسيداتيو شود و به همين دليل است كه در بيماري پاركينسون، گرفتاري در هستة رافه و لكوس سرولئوس نيز قابل مشاهده مي‌باشد.
بالاخره اين كه كار بر روي مدل‌هاي حيواني نشـــــان داده‌اند كه جهش‌هاي ژني معيني كه تحت عنوان Park1، Park2، و Park5 ناميده مي‌شـــــوند با انواعي از پاركينسون ارثي ارتباط دارند. ابن جهش‌ها در ژن‌هايي رخ مي‌دهد كه كـــد كنندة پروتئين‌هاي دخيـل در Ubiquitin-proteasome pathway هستند. ايــن سيستم در چرخة ubiquitin و جدا نمـــودن آن از پروتئين‌هاي تركيب شـــده با آن (ubiquitinated proteins) دخالت دارد. اختلال در عملكرد اين سيستم 1- عده‌اي از كاركردهاي سلولي را كه مبتني بر متابوليسم صحيح پروتئين‌ها است را مختل مي‌نمايد. 2- با در آوردن α-Synuclein به شكل پروتوفيبريلار موجب تشديد اثرات سمي آن مي‌شود. وجود اين پروتوفيبريل‌ها علاوه بر اثر سمي مستقيم، ميزان دوپامين سيتوپلاسمي را نيز بالا برده و نيز باعث تراواتر شدن وزيكول‌هاي حاوي دوپامين مي‌شود.  3- بررسي‌ها نشان داده اند كه بروز اختلال در سيستم UPP با دژنرسانس و مرگ سلولي در نـــورون‌هاي دوپاميني (و نه نـورون‌هاي GABAergic) ارتباط دارد.
 

عوارض درمان در بيماري پاركينسون طول‌كشيده


درمان مبسوط در بيمار مبتلا به پاركينسون شامل موارد زير مي‌باشد:
1- درمان علامتي
2- بازيافت عصبي (neuro-restoration)
3- حفاظت عصبي (neuro-protection)
كه در اين مقال، قسمت اول بيشتر مورد بررسي قرار مي‌گيرد.
درمان بيماران مبتلا به پاركينسون با لوودوپا كماكان در صدر درمان‌هاي علامتي موجود در اين بيماران مي‌باشد. پاسخ ابتدائي اين بيماران به لوودوپا به حدي چشمگير است كه عدم پاسخ درماني در ابتداي شروع درمان با لوودوپا، تشخيص را زير سؤال مي‌برد. ليكن درمان با لوودوپا با دو اشكال عمده مواجه است. اول اينكه در درمان دراز مدت با اين دارو، عوارض جانبي استفاده از آن مشكل بزرگي بر سر راه درمان بيماران پديد مي‌آورد و دوم اينكه متابوليسم لوودوپا با توجه به نكات ذكر شده در قسمت قبل، خود مي‌تواند ايجاد نوروتوكسيسيتي نمايد.

1- اختلالات حركتي
عواقب حركتي در 84-28% بيماران مبتلا به پاركينسون پيشرفتة تحت درمان با لوودوپا، به طور متوسط پس از 1/4 سال بعد از شروع دارو پيش مي‌آيد. مكانيسم بروز اين عوارض به اختصار در سه دسته تقسيم‌بندي مي‌شوند كه در جدول 1 جمع‌بندي شده‌اند. بروز اين با طول مدت درمان با لوودوپا در ارتباط است ليكن به نظر مي‌رسد بيش از آن با پيشرفت بيماري زمينه و از بين رفتن هر چه بيشتر نورون‌هاي دوپامينرژيك كه مي‌توانند لوودوپا را برداشت نمايند، مربوط باشد.به همين دليل بر خلاف اختلالات ديگر كه با پيشرفت بيماري نياز به افزايش دوز دارو وجود دارد، در پاركينسون پيشرفته تأكيد بيشتر بر كاهش دوز دارو و استفاده از درمان‌هاي كمكي قرار دارد.
الف- ديسكينزي : علت بروز آن را به down-regulation گيرنده هاي دوپاميني در حضور دوپامين فراواني كه از متابوليسم لوودوپا حاصل مي‌شود نسبت مي‌دهند. در اين حالت كاهش يا قطع دارو غالباً به سرعت باعث عود شديد و بالقوه مرگبار علايم پاركينسون مي‌گردد. جهت پيشگشري از بروز اين عارضه امروزه توصيه بر اين است كه لوودوپا تا حد امكان ديرتر براي بيمار شروع شود. بررسي‌هاي جديدتر توصيه به مصرف داروهاي دوپامينرژيك در مراحل اولية پاركينسون دارند كه از اين ميان مي‌توان به بروموكريپتين، Lisuride، Ropinirole، Pergolide، Cabergoline، يا Pramipexole اشاره نمود. باعدم پاسخ تدريجي به اين داروها، كم‌كم مقاديري لوودوپا به اين درمان اضافه مي‌شود.

Table 1. Possible mechanisms for motor fluctuations following levodopa use                                                                             
Peripheral pharmacokinetic           Delayed gastric emptying                                                                                                
Protein competition                                                                                                         
Central pharmacokinetic               Variations in striatal levodopa levels (reduced storage)                                                 
Damage to dopaminergic neurons by toxic by-products of dopamine metabolism        
Central pharmacodynamic           Altered dopamine receptors                                                                                            
               Altered dopamine-receptors sensitivity profil
 

 



Table 2. Therapeutic approaches for dyskinesias                                                                                                                          
1. Daily administration of multiple small doses of levodopa                                                                                                         
2. Use of controlled-release levodopa formulations                                                                                                                    
3. Reduction of levodopa-action-enhancing drugs, i. e., MAO-B inhibitors                                                                                 
4. Use of dopamine agonists instead of, or as a partial replacement of levodopa                                                                      
5. Addition of small amounts of D2 dopamine receptor blocking agents, e. g., tiapride or atypical neuroleptics (clozapine)      
6. Use of glutamate release and NMDA receptor blocking agents, e. g., amantadine, riluzole.                                                 


ديسكينزي را با افزايش فعاليت راه‌هاي گلوتامينرژيك پايين‌رونده نيز مرتبط دانسته‌اند لذا آمانتادين كه اثرات مهاركنندة گلوتامات نيز دارد، مي‌تواند انتخاب مناسبي در درمان ديسكينزي باشد. بر همين داروئي به نام riluzole كه مهاركنندة گلوتامات است، بدون ايجاد اثرات تشديدكننده بر علايم پاركينسون مي‌تواند باعث بهبود ديسكينزي شود، روش ديگري كه در چند سال اخير بيشتر مورد بحث قرار گرفته است پاليدوتومي از طريق جراحي مي‌باشد.
برخورد داروئي با ديسكينزي به اختصار در جدول 2 آورده شده است.
ب- تموج در پاسخ داروئي (response fluctuation) : از نظر مكانيسم پاتوفيزيولوژي، انواع اختلالات در پاسخ داروئي را مي‌توان به دو گروه اصلي تقسيم‌بندي نمود:
1- گروه off شامل wearing off، on-off، و off period and early morning dystonia . در اين موارد، بيمار پس از گذشت سال‌ها از درمان ضدپاركينسون آرام آرام به شدت وابسته به دوزهاي دارو مي‌شود به اين نحو كه با تأخير در مصرف دارو بيمار احساس مي‌كند كه علائم بيماري در حال برگشت هستند. اين گروه بيشتر به مكانيسم‌هاي مركزي نسبت داده مي‌شوند: (1) تداوم روند بيماري و از بين رفتن هر چه بيشتر پايانه‌هاي نورون‌هاي دوپاميني و از بين رفتن مكان‌هاي ذخيره براي دوپامين ساخته شده از لوودوپا ، (2) حساسيت‌زدايي (desensitization) رسپتورهاي دوپاميني بطور گذرا ، (3) ساخته شدن دوپامين مخدوش به نحوي كه فقط بطور گذرا رسپتورها را تحريك مي‌كند. Wearing off شايعترين عارضه حركتي در پاركينسون پيشرفته مي‌باشد و بروز علائم off در آن غالباً حدود 4-2 ساعت پس از آخرين دوز لوودوپا پيش آمده و لذا براي بيمار قابل پيش‌بيني مي‌باشد. استفاده از انقسام بيشتر دوزها ممكن است تا مدتي در كنترل اين علائم مؤثر باشد ليكن تا حدي مي‌توان دوزهاي دارو را به هم نزديك نمود. روش ديگر، استفاده از داروهائي است كه نيمه عمر لوودوپا را افزايش مي‌دهد كه به طور مثال مي‌توان به مهاركننده‌هاي COMP مثل Tolcapone يا Entacapone اشاره نمود. در پديدة دوره‌هاي قابل پيش‌بيني نيستند. در اين زمينه، اغلب داروهايي كه طول مدت دورة را افزايش مي‌دهند، باعث بدتر شدن ديسكينزي مي‌شوند. تنها استثنا در اين زمينه كلوزاپين است كه با دوز حدود 75-5/7 ميلي‌گرم در روز در اين بيماران قابل استفاده مي‌باشد.
Table 3. Management strategies for motor complications of advanced PD
Motor response Management
Wearing-off or More frequent dosing of levodopa
COMT inhibitor
Off-period dystonia Sustained-release levodopa
Dopamine agonist
Selegiline
Dietary adjustments
On–off Liquid levodopa
Amantadine
Clozapine
Drug failure Domperidone (where available)
Apomorphine injection
Peak-dose dyskinesia/dystonia Reduce each dose of levodopa
Use dopamine agonist
Add anticholinergics
Amantadine


Table 4. Therapeutic approaches for treatment of response fluctuations
A. Central pharmacodynamic (wearing off,”on-off”)
1) Administer levodopa at multiple daily doses, usually once every 2–3 hours;
2) Use controlled-release formulation of levodopa before sleep to improve nocturnal akinesia and as additions to regular levodopa at daytime;
3) Add a MAO-B inhibitor (e. g., deprenyl) to prevent breakdown of dopamine formed from exogenous levodopa and thus prolong its action;
4) Add dopamine agonists;
5) Use a catechol-o-methyltransferase (COMT) inhibitor such as entacapone to prevent peripheral metabolism of a levodopa dose to 3-o-methyldopa and thus prolong its action.
B. Peripheral pharmacokinetic (“delayed-on”,”no-on”)
1) Instruct patients to take levodopa before meals, on an empty stomach;
2) Avoid protein-containing meals around levodopa doses;
3) Crush levodopa tablet to powder and take it as a suspension;
4) Use dispersible forms of levodopa;
5) Use soluble prodrugs of levodopa such as levodopa ethylester (when it becomes available);
6) Use prokinetic drugs to improve gastric motility, e. g., domperidone;
7) In cases of emergency, bypass the stomach and administer a suspension of levodopa via a nasoduodenal or (in rare situations) via gastrojejunostomy tubes.


2- گروه on شامل no-on و delayed-on . در اين روندها عواملي چون موارد زير دخالت دارند: (1) تخلية كند معده بدليل اثر لوودوپا، (2) جذب كند لوودوپا بدليل وجود غذا بخصوص پروتئين‌هاي حاوي آمينو اسيدهاي خنثي در روده. به همين دليل توصيه مي‌شود مصرف لوودوپا حداقل نيم ساعت قبل از غذا صورت گيرد.
روش‌هاي درماني در اين موارد در جداول 3 و 4 به اختصار آمده‌اند.
اخيراً از تحريك عمقي مغز (deep brain stimulation) در اين زمينه استفاده شده است. مؤثرترين منطقه subthalamus است. با اين روش اغلب عوارض مربوطه از بين رفته و ديسكينزي نيز به شدت تخفيف مي‌يابد و بسياري از بيماران حتي نياز به دارو نيز نخواهند داشت. ليكن اين روش اثري روي علائم آگزيال مانند ناپايداري در تعادل يا گفتار و حالت freezing spell كمتر است.
ج- عوارض روانپزشكي :
حدود 90% بيماران پاركينسون دچار عوارض روانپزشكي مي‌شوند. حداقل 40% دچار افسردگي مي‌شوند كه از اين ميان نيمي دچار MDD مي‌شوند. شدت عوارض روانپزشكي الزاماً متناسب با شدت علائم حركتي نيستند. ليكن در پاركينسون پيشرفته، غالباً شدت اين عوارض متناسب‌اند. از طرف ديگر با آنكه درمان علائم حركتي غالباً همراه با بهبود علائم خلقي نيست، درمان اختلالات خلقي با بهبود عملكرد حركتي همراه خواهد بود. در درمان اين عوارض نكتة مهم تصميم‌گيري بر سر اين نكته است كه آيا بايد دوز داروهاي مصرفي كاسته شود يا بايد داروي ديگري به مجموعة داروهاي بيمار اضافه شود.
(1) دمانس- در 70-18% بيماران پاركينسون پيش آمده و بيشتر در بيماراني پيش مي‌آيد كه علائم آنها بيشتر به صورت اختلال در ايستائي و طرز راه رفتن است و در بيماراني كه ترمور بارز دارند كمتر مشهود است. بهرحال بروز دمانس در كل با شدت بيماري در ارتباط است. نكتة مهم در دمانس اينست كه مراحل اوليه آن به افسردگي نسبت داده مي‌شود.
(2) افسردگي- در 60-40% بيماران پيش مي‌آيد. اين بيماران ممكن است علائم سايكوتيك نيز نشان دهند كه در اين صورت با سايكوز ناشي از پاركينسون تشخيص افتراقي دارد. درمان با داروهاي حلقوي به دليل ارتواستاز و اثرات آنتي‌كولينرژيك چندان قابل استفاده نيستند. از طرف ديگر احتمال وجود تداخل اثر بين SSRIها و Selegiline، مصرف همزمان اين دو را غير ممكن مي‌نمايد. بررسي‌هاي نشان داده‌اند كه بين پاتوفيزيولوژي پاركينسون و افسردگي مسيرهاي مشتركي وجود دارد. بررسي‌ها نشان داده‌اند كه در بيماران مبتلا به پاركينسون، شواهد اضطراب و افسردگي طي 20 سال قبل از بروز علائم حركتي به طور قابل توجهي شايعتر از جمعيت كنترل مي‌باشد. در موارد اضطرابي از بتا-بلوكرها يا بنزوديازپين‌ها مي‌توان استفاده نمود. در موارد آكاتيژيا، يكي از درمانهاي مناسب مي‌تواند استفاده از نالتركسون باشد. خلاصة درمان‌هاي عوارض روانپزشكي در جدول 5 به اختصار آمده است.
(3) اضطراب- در اين بيماران علائم اضطرابي ممكن است به صورت اضطراب منتشر، هراس اجتماعي، يا آسيمگي تظاهر نمايد و غالباً همراه با علائم اختلال در كاركرد سيستم اتونوم مي‌باشد ارتباطي بين اين علائم و علائم حركتي، ارزيابي‌هاي ميزان ناتواني، و نحوة درمان با داروهاي دوپامينرژيك مشاهده نشده است. بررسي‌ها نشان داده‌اند كه بيماراني كه علائم اضطرابي نشان مي‌دهند، در ارزيابي‌هاي شناختي بخصوص آنها كه مربوط به لوب فرونتال مي‌باشند، عملكرد بهتري دارند.
Table 5. Treatment of behavioral/psychiatric disorders associated with PD
Behavioral/psychiatric disorder Management
Depression Antidepressant
Use stimulating antidepressant if apathy is major feature
Use sedating antidepressant if sleep disturbance is major feature
Hallucinations and psychosis Reduce or stop adjunctive medications (e.g. amantadine, anticholinergics, dopamine agonist, COMT inhibitor)
Reduce levodopa
Clozapine
Quetiapine
Sleep disorders
Sleep fragmentation Sustained-release carbidopa/levodopa
Dopamine agonist
Sedating antidepressant
Benzodiazepine
Nocturnal vocalizations/vivid dreaming Reduce dopaminergic medications near bedtime
Daytime sleepiness Increase activity
Caffeine
Modafinil

(4) سايكوزيس- بروز اين عارضه غالباً ناشي از مصرف لوودوپا در نظر گرفته مي‌شود. در بعضي از بررسي‌ها، عواملي چون دمانس، بالا رفتن سن، وجود سوابق قبلي روانپزشكي، و دريافت دوز بالاي لوودوپا با بروز سايكوزيس ارتباط نشان داده‌اند. ليكن عده‌اي ديگر از بررسي ها ارتباطي بين دوز يا مدت مصرف داروهاي ضدپاركينسون با بروز اين عارضه نيافته‌اند. عوامل تسريع‌كنندة (precipitating factor) مهم در اين زمينه عبارتند از عفونت‌هاي ريوي و كليوي - آنسفالوپاتي متابوليك – حوادث عروقي مغز – و ضايعات فضاگير همراه. شواهد ممكن است به صورت acute confusional psychosis باشد. شايعترين علامت روانپزشكي در اين بيماران توهم بينائي است. در اين بيماران، قدم اول قطع تدريجي داروهاي ضد پاركينسون است كه بايد به ترتيب زير انجام شود:
آنتي‌كولينرژيك‌ها ← مهاركننده‌هاي MAO-B ← آمانتادين ← آگونيست‌هاي دوپامين ← مهاركننده‌هاي COMT
دوز لوودوپا نيز بايد به حداقل رسانده شود. اگر باز هم جواب نداد، درمان با آنتي‌سايكوتيك‌ها الزامي است كه در اين زمينه clozepine در قدم اول مطرح مي‌باشد. Quetiapine نيز در اين بيماران مي‌تواند مؤثر باشد. گزارشات ديگري در زمينة مؤثر بودن olanzapine و ondansetrone در دست است. داروي اخير كه يك مهاركنندة 5-HT3 مي‌باشد به عنوان ضدتهوع و نيز ضداضطراب و تقويت‌كنندة كاركرد شناختي كاربرد دارد.
 

زمان انتشار: پنجشنبه 30 خرداد 1392 (5 سال قبل)
تعداد بازدید: ۱۸۲۶